تصميم وتصنيع والإرساء الجزيئي لنظائر تاموكسيفين جديدة ودراسة فعاليتها المضادة للسرطان

الباحث

حسن كاظم عباس

المشرف

أ.م.د. دنيا لفتة محمد

الجامعة

جامعة الكوفة

الكلية / القسم

الصيدلة / الكيمياء الصيدلانية

الشهادة

ماجستير

السنة

2022

لغة الرسالة

انكليزي

الكلمات المفتاحية

Tamoxifen Analogues;Molecular Docking;Synthesis;Anticancer Activity

في هذه الدراسة قد تم تصميم فئة جديدة من المركبات ذات التشابه التركيبي بالتاموكسيفين، وتصنيعها وتقييمها من Cus فعاليتها البيولوجية ضد سرطان gall حيث تم تصميم ثمانية نظائر جديدة من عقار تاموكسيفين (H1-H8) باستخدام الالتحام الجزيئي بواسطة تطبيق برنامج الاوتودك ( (AutodockTools1.5.6 . وقد تم التنبؤ بخصائص الحركيات الدوائية للمركبات المصممة الجديدة (H1-H8) باستخدام موقع Swiss ADME عبر الإنترنت. وقد تم إقران (ربط) الكيتوبروفين باثنين من الأمينات المختلفة لإنتاج أميدات الكيتوبروفين، والتي تم ربطها بعد ذلك بأربعة كيتونات مختلفة باستخدام تفاعل McMurry مع 71014 / Zn لإنتاج ثمانية نظائر تاموكسيفين نهائية. وتم بنجاح تصنيع المركبات الوسطية ،A1) 42) وثمانية LS yo نهائية (H1-H8) كما تضمنت الدراسة تحديد وتمييز GUS pall المحضرة باستخدام الخواص الفيزيائية والكيميائية (نقاط الانصهار وقيم معامل الإعاقة)، وتوصيف تركيبها الكيميائي الجزيئي باستخدام التحاليل الطيفية بالأشعة تحت الحمراءء والرنين النووي المغناطيسي بنوعيّه للبروتون' والكاربون'"'. ثم تم فحص النشاط البيولوجي من Cus النشاط السام ADAM وتضاد هرمون الاستروجينء، وتثبيط إنزيم الأروماتيز النتائج قد أظهرت غالبية هذه النظائر ميل للارتباط وكبح للمستقبل النوعي للأستروجين وأيضا لأنزيم الأروماتيز وبقيم معامل ارتباط موجب قدره 0.7544 = 12 و0.79 = 12 على. التوالي. وكشفت نتائج الالتحام الجزيئي أن كلا من بروتينات مستقبلات الأستروجين ألفا والسايتوكروم 0 لما قوة عالية laa للارتباط بجميع المركبات النشطة الثمانية. كما ان sALA350 1 211123417 و11525آ1,5 هي أكثر الاحماض الامينية من ناحية اهمية الارتباط بهرمون الاستروجين. ووفقًا للنتائج، فإن GUS yall المصممة (H55 814 <H2 ،H1) قد اتبعت قاعدة Lipinski الخماسية. وقد أظهرت النتائج أن جميع النظائر الثمانية تظهر فعالية بيولوجية ضد الخلايا السرطانية من النوع 310177، وتضاد مستقبلات هرمون الاستروجينء وتثبيط الأروماتيز. علاوة على ذلكء فإن الغالبية منها أكثر انتقائية لخلايا سرطان الثدي من الخلايا الطبيعية عند مقارنتها مع عقار تاموكسيفين لذلك قد يكون لهذه المركبات تأثيرات جانبية أقل. الاستنتاج نظائر تاموكسيفين المصممة في هذه الدراسة H2 و 3 و H4 و 5 قد تكون مرشحة واعدة لعلاج سرطان الثدي Ly على السمية الخلوية ومؤشر الانتقائية والمركبين 813 و H4 لهما القدرة على كبح مستقبلات هرمون الاستروجين، في حين أظهرت مركبات H2 و HS و 16]تأثير متبط للأروماتيز.

new class of molecules with TAM-like structural similarities has been designed, synthesized, and evaluated for anticancer effects against breast cancer. Primarily, eight new TAM analogues (H1-H8) were designed using AutodockTools1.5.6 molecular docking which revealed that All TAM analogues showed good binding affinity toward ER-α and aromatase enzyme. These compounds were structurally related to TAM and they computationally serve as estrogen antagonists and aromatase inhibitors. The pharmacokinetic properties of the new designed compounds (H1-H8) were predicted using the Swiss ADME online server. Chemically as a starting material, (S)-Ketoprofen was coupled to two different amines to produce ketoprofen amides, which were then bonded to four different ketones using the McMurry reaction with Zn/TiCl4 to yield eight final TAM analogues. The synthesized compounds were identified and characterized using physicochemical parameters (melting points and retention factor values), FT-IR, 1H-NMR, and 13C-NMR spectroscopy. The biological activity was then examined in terms of cytotoxic activity, estrogen antagonism and aromatase inhibition. Results The majority of docked TAM analogues were revealing valuable binding affinity and inhibitory effect of both proteins; ER-α and cytochrome P450 protein residues with positive correlation coefficient (r2=0.7544 and r2=0.79 respectively). The Ala350, Asp351, and Leu525 were the most frequent active binding residues among estrogen receptor alpha protein binding residues. According to the results, the designed compounds H1, H2, H4 and H5 were following the Lipinski's rule of five. The biological activity was then investigated in terms of cytotoxic activity, estrogen antagonism, and aromatase enzyme inhibition. The results revealed that all eight analogues exhibit cytotoxicity, estrogen receptor antagonism, and aromatase inhibition. Furthermore, the majority of them are more selective for breast cancer cells than normal cells when compared to TAM, such compounds may have a lower adverse effect profile. Conclusions The newly designed Tamoxifen analogues H2, H3, H4 and H5 may be promising candidates for breast cancer therapy based on their cytotoxicity, selectivity index and low S scores (obtained from molecular modeling). The compounds H3 and H4 were having the ability to antagonize estrogen receptors, while H2, H5 and H6 compounds were exhibiting aromatase inhibitory effect.

طلب نسخة من الملف

الملفات غير منشورة على الموقع. اترك بياناتك وسيتواصل معك موظفو قسم الشؤون الثقافية والفنون لإرسال النسخة مجاناً.

الاسم

رقم الهاتف

البريد الإلكتروني

الغرض من الطلب (اختياري)

إرسال الطلب