احتمالية التأثير السمي للميتفورمين على الخلايا: عقار قديم في تطبيق جديد

الباحث

عبير منصور عبدالرسول حسون

المشرف

عصام حمو محمود

الجامعة

جامعة الموصل

الكلية / القسم

كلية الطب / الأدوية

الشهادة

دكتوراه

السنة

2022

لغة الرسالة

انكليزي

الكلمات المفتاحية

Metformin ; Cytotoxicity ; mTOR Pathway ; Cancer Cells

بشكل كبير MTOR يشير هذا إلى أن علاج الميتفورمين كان له تأثيرات على كل من جينات AKT19 mTOR ولكن ليس على PIK3CA . استنتجت الدراسة الحالية أن للميتفورمين تأثير مفيد على مرض السكري من خلال خفض نسبة السكر في الدم والإجهاد التأكسدي والالتهابات علاوة على تأثيره الوقاني للأنسجة إلى جانب حمايته من التأثير المسرطن الناجم عن مرض السكريء وبالجانب الاخر كان للميتفورمين فعالية draw للخلايا على مجموعة متنوعة من الخلايا السرطانية وخصوصا سرطان Hela وامكانية استخدام الميتفورمين لتقليل الآثار الجانبية GU الكيميائي حيث ان معظم الآثار الجانبية هي ارتفاع سكر الدم نتيجة تحطم خلايا البنكرياس بعد العلاج الكيميائي بالإضافة الى قابليته على تقليل مقاومة العلاج الكيميائي عن طريق التأثير على MTOR ويعتبر علإجا مستقبليا للخلايا السرطانية وطريقة استراتيجية جديدة لاستخدامه كعلاج فعال عند إضافته مع الادوية المضادة للسرطان. اقرار المئشرف والمشرف المشارك نشهد بأن اعداد هذه الأطروحة جرى تحت اشرافنا في فرع الادوية بكلية طب الموصل جامعة الموصل وهي جزء من متطلبات نيل شهادة الدكتوراه فلسفة في علم الادوية. التوقيع المشرف J )= عصام حمو محمود التاريخ: / /2022 اقرار المقوم اللغوي أشهد Gb هذه الاطروحة الموسومة ب "احتمالية التأثير السمي للميتفورمين على LAN : عقار قديم في تطبيق جديد " تمت مراجعتها من الناحية اللغوية وتصحيح ما ورد فيها من اخطاء لغوية وتعبيرية وبذلك التوقيع المقوم اللغوي: التاريخ: / /2022 اقرار رئيس فرع الادوية بناءا على التوصيات التي تقدم بها المشرف و المقوم اللغوي أرشح هذه الاطروحة للمناقشة. oe رئيس الفرع: أ. د. عماد عبد Shall ذنون التاريخ: / /2022 اقرار رئيس لجنة الدراسات العليا بناءا على التوصيات التي تقدم بها المشرف والمقوم اللغوي ورئيس فرع الادوية أرشح هذه الاطروحة التوقيع التاريخ: / /2022 قرار لجنة المناقشة نشهد Lil اعضاء لجنة التقديم والمناقشة قد اطلعنا على هذة الاطروحة الموسومة ب " احتمالية التأثير السمي للميتفورمين على الخلايا 5 عقار قديم في تطبيق جديد " وناقشنا الطالبة عبير منصور عبد الرسول حسون في محتوياتها وفيما له علاقة بها بتاريخ 7 /2022 وأنها جديرة لنيل شهادة الدكتوراه فلسفة في ale الادوية. التوقيع رئيس لجنة المناقشة ا.د. alee عبد الجبار ذنون كلية الطب/جامعة الموصل / /2022 التوقيع التوقيع عضواً عضواً ا.د.كاوة فريق ده cst) |.د حسام الدين a alla سعيد النجار كلية الطب/ جامعة هولير كلية الطب/ جامعة تكريت / /2202 / /2202 0 الك 3 التوقيع لتوقيع 30 عضواً a.) . 71 .د .زيد مويد ياسين شندالة ا.م .د .زينة عبد المنعم عبد المجيد الذنون ا ال 0 كلية الصيدلة / جامعة الموصل ae //2202 التوقيع عضواً |.د. عصام حمو محمود قسم الصيدلة / كلية النورالجامعة / /2202 قرار مجلس الكلية اجتمع مجلس كلية الطب بجلسته والمنعقدة في / /2022 وقرر منح الطالبة عبير منصور عبد الرسول حسون شهادة الدكتوراه فلسفة في ale الادوية بناءا على اكماله متطلبات الشهادة بنجاح. امين مجلس الكلية عميد كلية الطب ا.م. د pla غانم زبير ا.د باسل د نذيرسعيد : و 2 ZN EFS) ee eA 4 aA - الله الر حمن الر حلم 9 5 007 نرفم دحا Ae) ye EJS ass علي — صدق الله العظيم سورة يوسف/ جزء من الآية [75]

Metformin is one of the most widely prescribed anti-hyperglycemia agents from the biguanides group used in diabetes mellitus. Metformin pleiotropic effects have recently received increased attention because of its potential cytotoxic effects on a variety of cancers. Cancer is the uncontrolled growth and spread of abnormal cells. There is a growing body of evidence about a link between D.M and the risk of some types of cancer, mainly because diabetes is a state with increased oxidative stress and inflammation, all of which can, in turn, promote carcinogenesis Aim of study is to evaluate the effects of metformin (different doses and times) on inflammatory markers (IL-1β and TNF-α) and oxidative stress on diabetes models and to major aim is to study the cytotoxic effect of metformin on the growth of cancer cell lines and possible mechanisms of cytotoxic impact. Method designed in two parts, part one an experimental/intervention study design related to the induction of diabetes models of albino male rats by alloxan 200 mg/kg/dose, to do so, total number 75 rats(15 rat /each) was divided into five groups: control, diabetes, and metformin taking 100, 200, and 300 mg/kg/day after a period of 21, 35 days in order to evaluate the pro-inflammatory and antioxidant effects of different doses of metformin. After the current study's major aim, part two is the laboratory study designs related to the cancer study, the IRAQ Biotech Cell Bank provided cancer cell lines (HeLa, AMJ13,HCAM, A172, HBL100) by the maintenance of cell cultures. All cells were kept in RPMI-1640 supplemented with 10% fetal bovine, 100 units/mL penicillin, and 100 g/mL streptomycin, trypsin- EDTA was used to passage the cells. Reseeded at 50% confluence twice a week and incubated at 37°C with 5% CO2, then MTT assay was used to determine cytotoxicity of metformin IC50 for all cancer lines studying cytomorphological death apoptosis assay, reactive oxygen species(ROS) and gene expression cellular study. Result From part one, where metformin-treated diabetic rats showed significant changes observed in terms of body weight and food intake behavior. Metformin treatment dropped serum blood glucose levels in diabetes rats. The metformin groups showed a reduction of blood glucose level at day 35 as compared with day 7 of the three groups P=0.000. Serum TNF-α level showed significant difference among the three groups at day 7, 21and 35 day with a difference in dose 300,200 mg/kg /day than 100 mg /kg /day. TNF-α tissue liver showed significant difference related to dose and time. Comparison of IL-1β related to serum and liver value of five groups showed significantly difference of five groups support by histological study. Regarding oxidative stress the present study showed a significant elevation of Total antioxidant status (TAOS) in metformin-treated groups at 21 and 35 days compared to a diabetes group that matched the result of histolopath picture pancreas with reduction of MDA significantly after treatment with metformin, DPPH increased in a concentration- time dependent manner reflect antioxidant activity, IC50 of metformin (498.0 μg/ml) while ascorbic acid IC50 (μg/ml 29.62) respectively at 60 min in different concentration reflected weak antioxidant in vitro. About part two the results revealed significantly reduced viability of cancer cell line and highly cytotoxic effects of levels within HeLa significantly than, AMJ3, HCAM, A172 when compare with normal cell HBL00 in dose (130 μM) supported by assessment of apoptosis immunohistochemistry with morphological changes when compare cytotoxic effect of metformin with drug paclitaxel injection significant result on the same cancer cells lines (Hela) but non-significant with normal cells (HBL00). After that showed significant decreased in ROS production after adding metformin at dose (130 μ M )on Hela cancers cells line. Result of gene expression of the PIK3CA gene was slightly increased, but this was not significant. Unlike the PIK3CA gene, the expression of the mTOR gene was significantly down-regulated whereas the expression of AKT1 was significantly up-regulated. This indicates that treatment of metformin had effects on both mTOR and AKT1 genes but not PIK3CA. The current study concludes that metformin has beneficial addition of metformin in cancer chemotherapy drugs regmain will potentiate the effects of cytotoxic drugs partly due to counteraction of hyperglycemia and oxidative stress because of pancreatic hypofunction and particularly through metformin impact on mTOR to modify the resistance to chemotherapy agents ,these points summarized the novelty of current study.

طلب نسخة من الملف

الملفات غير منشورة على الموقع. اترك بياناتك وسيتواصل معك موظفو قسم الشؤون الثقافية والفنون لإرسال النسخة مجاناً.

الاسم

رقم الهاتف

البريد الإلكتروني

الغرض من الطلب (اختياري)

إرسال الطلب